Theramex Italy Bijuva 28 Capsule Molli 1 Mg + 100 Mg

DENOMINAZIONE
BIJUVA 1 MG/100 MG CAPSULE MOLLI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Estro-progestinici, associazioni, progesterone ed estrogeno.

PRINCIPI ATTIVI
Ogni capsula molle contiene 1 mg di estradiolo (come estradiolo emidrato) e 100 mg di progesterone. Eccipienti con effetto noto: 0,042 mg diRosso allura (E129). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI
Contenuto della capsula: mono/digliceridi a catena media, lauroyl, macrogolgliceridi 32. Contenuto involucro della capsula: gelatina 200 bloom, gelatina idrolizzata, glicerina (E422), rosso allura (E129), titanio diossido (E171). Contenuto dell'inchiostro di stampa (Opacode WhiteWB): propilenglicole (E1520), titanio diossido (E171), ftalato polivinil acetato, polietilenglicole (E1521), idrossido d'ammonio (E527).

INDICAZIONI
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) combinata continua indicata per i sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa con utero intatto e almeno 12 mesi dalle ultime mestruazioni. L'esperienza nel trattamento di donne d'eta' superiore ai 65 anni e' limitata.

CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati; sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare); disturbi trombofilici accertati (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4); malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto miocardico); epatopatia acuta o pregressa finche' gli esami di funzionalita' epatica non siano tornati nella norma; porfiria;ipersensibilita' nota ai principi attivi o ad uno qualunque degli eccipienti.

POSOLOGIA
Posologia. Bijuva e' una TOS combinata. La capsula deve essere presa ogni giorno senza interruzione. Prendere una capsula ogni sera a stomaco pieno. Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere usata la piu' bassa dose efficace per la durata piu' breve (vedere anche paragrafo 4.4). Il trattamento combinato continuo puo' essere iniziato con Bijuva a seconda del tempo trascorso dallamenopausa e della gravita' dei sintomi. Le donne che stanno vivendo una menopausa naturale dovrebbero iniziare il trattamento con Bijuva 12mesi dopo il loro ultimo sanguinamento mestruale naturale. Per la menopausa indotta chirurgicamente, il trattamento puo' iniziare immediatamente. Le pazienti che passano da una preparazione sequenziale o ciclica continua devono completare il ciclo di 28 giorni e quindi passare aBijuva. Le pazienti che cambiano da un'altra preparazione combinata continua possono iniziare la terapia in qualsiasi momento. Dose dimenticata: se una dose e' stata dimenticata, deve essere assunta il prima possibile. Se sono trascorse piu' di 12 ore, il trattamento deve esserecontinuato con la capsula successiva senza prendere la capsula dimenticata. La probabilita' di emorragia da rottura o spotting puo' essereaumentata. Popolazione pediatrica: Bijuva non e' indicato nei bambini.Modo di somministrazione: orale.

CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Tenere il blister nell'imballaggio esterno per proteggere ilmedicinale dalla luce.

AVVERTENZE
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzino negativamente la qualita' della vita. In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi. L'evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura e' limitata. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne piu' giovani, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne puo' essere piu' favorevole rispetto a quello perle donne piu' anziane. Esame medico/follow-up: prima d'iniziare o di riprendere una TOS si deve effettuare una completa anamnesi medica personale e familiare. Gli esami fisici (inclusi quelli pelvici e mammari)devono essere condotti tenendo presente l'anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l'uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere informate su quali mutamenti del seno devono essere segnalati al proprio medico curante o al personale sanitario (vedere "Cancro della mammella" piu' avanti). Devono essere eseguite indagini cliniche, comprese quelle diagnostiche per immagini appropriate come ad es. la mammografia, secondo i protocolli di screening correntemente accettati, modificati in base alle necessita' cliniche delsingolo caso. Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico:nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere presente che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Bijuva, inparticolare: leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi; fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. ereditarieta' di primo grado per carcinoma mammario; ipertensione; epatopatie (ad es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea (grave); lupus eritematoso sistemico; anamnesi d'iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma; otosclerosi. Indicazioni per un'immediata sospensione del trattamento. Iltrattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l'esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: itteroo alterazione della funzionalita' epatica; aumento significativo dellapressione arteriosa; nuovo attacco di cefalea tipo emicrania; gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma: nelle donne con utero intatto, il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale e' aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati in monoterapia per periodi prolungati. L'aumento segnalato del rischio di carcinoma endometriale tra le donne che utilizzano solo estrogeni e' da 2 a 12 volte superiorea confronto con quello delle donne che non ne fanno uso, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo4.8). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L'aggiunta ciclica di un progestinico per almeno 12giorni al mese/ciclo di 28gg o la terapia continua combinata estroprogestinica nelle donne non isterectomizzate previene il rischio in eccesso associato alla TOS a base di soli estrogeni. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio del trattamento, o continuano dopo la sua sospensione, ne deve essere ricercata la causa, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. Cancro della mammella: i dati in generale dimostrano un aumento di rischio del cancro alla mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinataestro-progestinica: la sperimentazione randomizzata, controllata con placebo, lo studio Women's Health Initiative (WHI), e una metanalisi distudi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8). Terapia a base disoli estrogeni: lo studio WHI non ha registrato alcun aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne sottoposte a isterectomia cheassumono la TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella che e' inferiore a quello riscontrato nelledonne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8). I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuira' con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio puo'persistere per 10 anni o piu' a lungo. La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densita' delle immagini alla mammografia che puo' interferire negativamente con l'individuazione radiologica del cancro al seno. Cancro dell'ovaio: il cancro dell'ovaio e' molto piu' raro del cancro della mammella. L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta metanalisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni odi estrogeni piu' progestinici; tale rischio e' maggiore entro 5 annidi utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l'interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l'uso di una TOS combinata puo' essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso: la TOS e' associata a un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioe' trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di un evento simile e' piu' probabile nel primo anno di TOS rispetto ai successivi; le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS puo' aggiungersi a questo rischio. Pertanto, la TOS e' controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3); i fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono uso di estrogeni, eta' avanzata, intervento di chirurgia maggiore, immobilita' prolungata, obesita' (IMC> 30 kg/m^2), gravidanza/periodo postpartum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro.

INTERAZIONI
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con Bijuva. Le interazioni farmaco-farmaco di estradiolo e progesterone sono state ampiamente studiate e sono ben stabilite. Sia gli estrogeni che ilprogesterone vengono metabolizzati tramite il citocromo P450. Interazioni farmacodinamiche: negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l'HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell'ALT maggiori di 5 volteil limite superiore della norma (LSN) erano significativamente piu' frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, presentavanouna frequenza di aumenti dell'ALT simile a quella delle donne che nonricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, e' necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonche' con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri medicinali su Bijuva: il metabolismo di estrogeni e progestinici puo' essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) ed altri farmaci come rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz e griseofulvina. Preparati a base di erbe contenenti l'Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici. Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, mostrano invece proprieta' di induzione se usati in concomitanza con ormoni steroidei. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogenie dei progestinici puo' portare a una riduzione dell'effetto e a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino. Ketoconazolo e altri inibitori del CYP450-3A4 possono aumentare la biodisponibilita' del progesterone. Tali interazioni possono aumentare l'incidenza di effetti avversi come nausea, tensione mammaria, mal di testa associati al progesterone: effetti di Bijuva su altri medicinali. E' stato dimostrato che icontraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando co-somministrati a causa dell'induzione della glucuronazione di lamotrigina. Cio' puo' ridurre il controllo delle crisi epilettiche. Sebbene la potenzialeinterazione tra la terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non siastata studiata, si prevede che esista un'interazione simile, che potrebbe portare a una riduzione del controllo delle crisi epilettiche trale donne che assumono entrambi i medicinali insieme. Il progesteronepuo' aumentare la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

EFFETTI INDESIDERATI
a. Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse correlate al farmaco piu' comunemente riportate per Bijuva negli studi clinici sono state tensione mammaria (10,4%), cefalea (3,4%), nausea (2,2%), dolore pelvico (3,1%), emorragia vaginale (3,4%) e perdita vaginale (3,4%). Incidenza degli eventi avversi emergenti correlati al trattamento che si verificano in almeno il 3% nel braccio di trattamento 1 mg E2/100 mg P e piu' comunemente rispetto al placebo (Studio TXC12-05). Tensione mammaria. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 43 (10,4); placebo (n=151): 1(0,7). Cefalea. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 14 (3,4); placebo (n=151):1 (0,7). Nausea. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 9 (2,2); placebo (n=151): 1(0,7). Dolore pelvico. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 13 (3,1); placebo (n=151): 0 (0). Emorragia vaginale. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 14 (3,4);placebo (n=151): 0 (0). Perdita vaginale. 1 mg e2/100 mg p (n=415): 14(3,4); placebo (n=151): 1 (0,7). Fonte: TXC12-05 CSR, Tabella 43. Abbreviazioni: E2 - 17beta-estradiolo; P - progesterone. b) elenco dellereazioni avverse. Dati degli studi clinici: la sicurezza delle capsuledi estradiolo e progesterone e' stata valutata in uno studio di fase3 di 1 anno che ha incluso 1.835 donne in postmenopausa (1.684 sono state trattate con capsule di estradiolo e progesterone una volta al giorno e 151 donne hanno ricevuto placebo). La maggior parte delle donne(circa il 70%) nei gruppi attivi di trattamento sono state trattate per almeno 326 giorni. Il seguente elenco descrive in dettaglio le reazioni avverse durante l'assunzione di Bijuva 1 mg/100 mg. Patologie delsistema emolinfopoietico. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): anemia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): vertigini. Patologie endocrine. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): irsutismo. Patologie dell'occhio. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): compromissione della visione. Patologie gastrointestinali. Comune (>= 1/100, < 1/10): distensione addominale, dolore addominale, nausea; non comune (>= 1/1.000, < 1/100): fastidio addominale, indolenzimento addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, iperfagia, bocca secca, fastidio orale, vomito, disgeusia, flatulenza pancreatite acuta. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune (>= 1/100, < 1/10): affaticamento; non comune (>= 1/1.000, < 1/100): brividi. Disturbi del sistema immunitario. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100):ipersensibilita'. Infezioni e infestazioni . Non comune (>= 1/1.000, <1/100): gastroenterite, foruncoli, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, otite media acuta. Esamidiagnostici. Comune (>= 1/100, < 1/10): aumento di peso; non comune (>= 1/1.000, < 1/100): diminuzione di peso, tempo di protrombina prolungato, aumento proteina s, test funzionalita' epatica anomalo, pressionesanguigna anomala, aumento fibrinogeno sanguigno, aumento fosfatasi alcalina sanguigna, aumento aspartato aminotransferasi, aumento alaninaaminotransferasi, prolungamento del tempo di tromboplastina parzialeattivata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune (>=1/1.000, < 1/100): ritenzione di liquidi, iperlipidemia, iperfagia iperuricemia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune (>= 1/100, < 1/10): mal di schiena; non comune (>= 1/1.000, < 1/100): dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremita', artralgia, spasmi muscolari. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): tumore allamammella, cisti degli annessi uterini. Patologie del sistema nervosa.Comune (>= 1/100, < 1/10): capogiri, cefalea; non comune (>= 1/1.000,< 1/100): disturbo dell'attenzione, deficit della memoria, emicrania con aura, parestesia, parosmia, sonnolenza. Disturbi psichiatrici. Noncomune (>= 1/1.000, < 1/100): disturbo del sonno, sogni anomali, agitazione, ansia, depressione, insonnia, irritabilita', sbalzi d'umore, aumento della libido. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune (>= 1/10): mastodinia; comune (>= 1/100, < 1/10): dolore mammario, dolore pelvico, dolore/spasmo uterino, perdita vaginale, sanguinamento/emorragia vaginale; non comune (>= 1/1.000, < 1/100):disturbi mammari (calcificazione, perdite, fastidio, ingrossamento, gonfiore, malattia fibrocistica, dolore al capezzolo, neoplasma alla mammella benigno), patologie uterine/cervicali (displasia, polipo, cisti,emorragia uterina, leiomioma, polipo uterino, sanguinamento), ipertrofia endometriale, biopsia anomala, vampata di calore, metrorragia, emorragia postmenopausale, prurito vulvovaginale. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Comune (>= 1/100, < 1/10): acne, alopecia; non comune (>= 1/1.000, < 1/100): pella secca, prurito, eruzione cutanea, telangiectasia. Patologie vascolari. Non comune (>= 1/1.000, < 1/100): ipertensione, tromboflebite superficiale. Rischio di cancro dellamammella: nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica da piu' di 5 anni e' stato segnalato un raddoppiamento del rischio di una diagnosi di cancro al seno; l'aumento di rischio in donne sottoposte a una terapia a base di solo estrogeno e' inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici; il livello di rischio dipende dalla durata d'uso (vedere paragrafo 4.4); le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati della piu' ampia sperimentazione randomizzata, controllata con placebo (studio WHI)e della piu' ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici (MWS) sono presentati di seguito. La piu' ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici. Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporeadi 27 (kg/m^2). Tos a base di solo estrogeno. Eta' all'inizio della tos (anni): 50; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 5 anni (50-54 anni di eta')*1: 9-13,3; rapporto di rischio: 1,2;casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatrici di tos dopo 5 anni: 2,7. Estro-progestinici combinati. Eta' all'inizio della tos (anni): 50-65; incidenza su 1.000 non utilizzatrici di tos in un periodo di 5 anni (50-54anni di eta')*1: 9 -13,3; 1,6; casi aggiuntivi su 1.000 utilizzatricidi tos dopo 5 anni: 8; nota: poiche' l'incidenza attesa del cancro della mammella e' diversa nei vari paesi dell'ue, anche il numero di casi supplementari di tale tipo di cancro variera' proporzionalmente. *1tratto dai tassi di incidenza al basale in inghilterra nel 2015 tra ledonne con indice di massa corporea 27 (kg/m2). Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne conindice di massa corporea 27 (kg/m^2).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: Bijuva e' controindicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante l'utilizzo di Bijuva, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all'involontaria esposizione fetale alla combinazionedi estrogeni e progestinici, non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di estradiolo/progesterone nelle donne in gravidanza. Allattamento: Bijuva non e' indicato durante l'allattamento. Fertilita': Bijuva non e' indicato nelle donne in eta' fertile.

• Detraibilità: Sì
• Forma farmaco: Capsule Molli
• Principio attivo: Estradiolo Emiidrato/progesterone
• Produttore Farmaco: Theramex Italy