![Nuxe Super Serum [10] Contorno Occhi Anti-Età Universale 15 ml](https://farmaciaigea.com/image/cache/cache/105001-106000/105556/main/f3dc-100474-0-2-0-1-2-300x300.webp "Nuxe Super Serum [10] Contorno Occhi Anti-Età Universale 15 ml")
Teva Italia Doxorubicina 1 Flaconcino Endovenosa 50 Mg 25 Ml 2 Mg/ml
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- Codice articolo: 039646031
Descrizione
DENOMINAZIONE
DOXORUBICINA TEVA 2 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antracicline e sostanze correlate.
PRINCIPI ATTIVI
1 ml del farmaco contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato; 5 ml del medicinale contengono 10 mg di doxorubicina cloridrato; 10 ml del medicinale contengono 20 mg di doxorubicina cloridrato 25 ml del medicinalecontengono 50 mg di doxorubicina cloridrato; 100 ml del medicinale contengono 200 mg di doxorubicina cloridrato.
ECCIPIENTI
Sodio cloruro, acido cloridrico (E507), sodio idrossido (E524), acquaper preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Carcinoma mammario; terapia neoadiuvante e adiuvante dell'osteosarcoma; sarcoma dei tessuti molli avanzato nell'adulto; carcinoma polmonarea piccole cellule; linfoma di Hodgkin; linfoma non-Hodgkin altamente maligno; terapia di induzione e consolidamento nella leucemia linfaticaacuta; leucemia mieloblastica acuta; mieloma multiplo avanzato; carcinoma endometriale avanzato o ricorrente; carcinoma tiroideo papillare/follicolare avanzato o recidivante; carcinoma tiroideo anaplastico; trattamento sistemico del carcinoma della vescica localmente avanzato ometastatizzato; profilassi endovescicale delle ricorrenze del carcinoma superficiale della vescica successive alla resezione transuretrale;carcinoma ovarico ricorrente; tumore di Wilms (allo stadio II nelle varianti altamente maligne, a tutti gli stadi avanzati [III-IV]); neuroblastoma avanzato. La doxorubicina viene usata frequentemente nei regimi chemioterapici di associazione con altri medicinali citotossici.
CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI
Ipersensibilita' al principio attivo, ad altre antracicline o altri antracenedioni o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Controindicazioni per la somministrazione endovenosa: mielosoppressione persistente marcata e/o grave stomatite indotta da precedente trattamento citotossico e/o radiazioni (inclusi i pazienti ad alto rischio di emorragia); infezione sistemica acuta; grave riduzione della funzionalita' epatica; grave aritmia, ridotta funzionalita' cardiaca, infarto miocardico acuto, pregresso infarto miocardico, cardiopatia infiammatoria acuta; precedente trattamento con antracicline a dosi cumulative massime; allattamento. Controindicazioni per la somministrazione endovescicale: tumori invasivi che hanno penetrato la vescica (oltre T 1 ); infezioni delle vieurinarie; infiammazione della vescica; problemi con la cateterizzazione; ematuria; allattamento.
POSOLOGIA
La doxorubicina cloridrato puo' essere somministrata soltanto sotto lasupervisione di un medico qualificato esperto nella terapia citotossica. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati frequentemente e attentamente durante il trattamento. A causa del rischio di cardiomiopatia, spesso fatale, prima di ogni applicazione devono essere valutati i rischi e i benefici per il singolo paziente. Prima dell'inizio del trattamento, si consiglia di misurare la funzione epatica mediante esami convenzionali, quali AST, ALT, ALP e bilirubina, e di misurare la funzione renale. Deve essere condotta un'analisi della LVEF mediante ecografia o cardioscintigrafia allo scopo di valutare le condizioni cardiache del paziente. Questo controllo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento e dopo ogni dose cumulativa di 100 mg/m^2 circa. La somministrazione endovenosa (e.v.) di doxorubicina deve essere eseguita con estrema attenzione; e' opportuno somministrare il farmaco mediante l'infusione di una soluzione fisiologica o di glucosio al 5% chescorra liberamente e.v. nell'arco di 3-5 minuti. Questo metodo riduceal minimo il rischio di sviluppo di trombosi e stravaso perivenoso, che determina grave cellulite, vescicazione e necrosi tissutale. La doxorubicina puo' essere somministrata per via endovenosa come bolo nell'arco di qualche minuto, come infusione breve nell'arco di un'ora al massimo oppure come infusione continua per un massimo di 96 ore. L'iniezione endovenosa diretta e' sconsigliata a causa del rischio di stravaso, che puo' avvenire anche in presenza di un adeguato ritorno del sangue mediante aspirazione con ago. La doxorubicina non puo' essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale. Somministrazione endovenosa: la dose viene abitualmente calcolata in baseall'area della superficie corporea (mg/m^2). La posologia di somministrazione della doxorubicina puo' variare secondo l'indicazione (tumorisolidi o leucemia acuta) e secondo l'uso nel regime terapeutico specifico (in monoterapia o in associazione ad altri agenti citotossici o come parte di procedure multidisciplinari che includono un'associazionedi chemioterapia, procedura chirurgica, radioterapia e trattamento ormonale). Monoterapia. La dose consigliata e' di 60-75 mg/m^2 di superficie corporea e.v. come dose singola o in dosi suddivise su 2-3 giorniconsecutivi, con somministrazione endovenosa a intervalli di 21 giorni. La posologia e le dosi possono essere regolati in base al protocollo. Per informazioni precise sulla posologia, consultare i protocolli vigenti. Terapia di associazione: se doxorubicina cloridrato viene somministrata in associazione ad altri agenti citostatici, la dose deve essere ridotta a 30-60 mg/m^2 ogni 3-4 settimane. Dose cumulativa massima: non deve essere superata la dose totale massima di 450-550 mg/m^2 di superficie corporea (incluso l'utilizzo con farmaci correlati come la daunorubicina). I pazienti con cardiopatia concomitante sottoposti airradiazione mediastinica e/o cardiaca, i pazienti trattati in precedenza con agenti alchilanti e i pazienti ad alto rischio (ossia i pazienti con ipertensione arteriosa per un periodo superiore ai 5 anni; conpregresso danno cardiaco coronarico, valvolare o miocardico o eta' superiore a 70 anni) non devono superare la dose totale massima di 400 mg/m^2 di superficie corporea; la funzione cardiaca di questi pazientideve essere monitorata. Gruppi di popolazioni speciali. Pazienti immunosoppressi: la dose deve essere ridotta in caso di immunosoppressione;una dose alternativa e' di 15-20 mg/m^2 di superficie corporea alla settimana. Pazienti con ridotta funzionalita' epatica: in caso di ridotta funzione epatica, la dose deve essere ridotta secondo lo schema seguente. Bilirubina sierica: 20-50 mcmol/l; dose consigliata: 1/2 dose normale. Bilirubina sierica: > 50-85 mcmol/l; dose consigliata: 1/4 dose normale. Bilirubina sierica: > 85 mcmol/l; dose consigliata: interruzione del trattamento. Pazienti con ridotta funzionale renale: nei pazienti con insufficienza renale (GFR inferiore a 10 ml/min.), deve essere somministrato soltanto il 75% della dose pianificata. Pazienti a rischio di insufficienza cardiaca: per i pazienti con rischio aumentatodi cardiotossicita' va preso in considerazione il trattamento con un'infusione continua di 24 ore di una singola dose, anziche' un'iniezione. In questo modo, si puo' ridurre la frequenza della cardiotossicita',senza diminuire l'efficacia terapeutica. In questi pazienti, prima diogni ciclo, deve essere misurata la frazione di eiezione. Pazienti con riserva limitata di midollo osseo non correlata al coinvolgimento del midollo osseo da parte della malattia. Le dosi possono essere ridotte nei pazienti precedentemente trattati con agenti mielosoppressivi. La riserva di midollo osseo di questi pazienti puo' essere insufficiente. Anziani: le dosi possono essere ridotte nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica: a causa del concreto rischio di cardiotossicita' indotta da doxorubicina nell'infanzia, devono essere applicate determinate dosi cumulative massime in base all'eta' dei pazienti. In genere, nei bambini (sotto i 12 anni di eta') la dose cumulativa massima e' calcolata in 300 mg/m^2, mentre negli adolescenti (oltre i 12 anni di eta') la dose cumulativa massima e' fissata a 450 mg/m^2. Per i neonati le dosi cumulative massime non sono state ancora definite, ma si presume una tollerabilita' ulteriormente inferiore. Per i bambini la dose deve essere ridotta, in quanto presentano un maggiore rischio di cardiotossicita', soprattutto a distanza di tempo. Deve essere prevista la mielotossicita', con nadir 10-14 giorni dopo l'inizio del trattamento. Consultare i protocolli di trattamento vigenti e la letteratura specialistica. Nota: la posologia di doxorubicina S-liposomiale e quella di doxorubicina (tradizionale) sono differenti. Le due formulazioni non sono intercambiabili. Somministrazione endovescicale. La doxorubicina cloridrato puo' essere somministrata mediante instillazione endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e per prevenire la recidiva dopo la resezione transuretrale (T.U.R.). La doseconsigliata per il trattamento endovescicale del carcinoma superficiale della vescica e' di 30-50 mg in 25-50 ml di soluzione fisiologica per instillazione. La concentrazione ottimale e' di circa 1 mg/ml. La soluzione deve restare nella vescica per 1-2 ore. Durante questo periodo, il paziente deve essere ruotato di 90 gradi ogni 15 minuti. Per evitare la diluizione indesiderata con l'urina, il paziente deve essere informato del divieto di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore precedentiall'instillazione (cio' riduce la produzione di urina a circa 50 ml/h).
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2-8 gradi C). Non congelare.
AVVERTENZE
Avvertenze generali. La doxorubicina puo' essere somministrata soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nella terapiacitotossica. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati frequentemente e attentamente durante il trattamento. Deve essere eseguito un attento controllo delle possibili complicazioni cliniche, in particolarenei pazienti anziani, nei pazienti con storia di cardiopatia o con soppressione del midollo osseo e nei pazienti che sono stati trattati inprecedenza con antracicline o con irradiazione mediastinica. Prima o durante il trattamento con doxorubicina, sono consigliati i seguenti esami di monitoraggio (la frequenza di esecuzione di questi esami dipende dalle condizioni generali del paziente, dalla dose e dai medicinaliconcomitanti assunti): radiografie dei polmoni e del torace ed ECG; monitoraggio regolare della funzione cardiaca (LVEF misurata, ad esempio, con ECG, ecocardiogramma e cardioscintigrafia); ispezione della cavita' orale e della faringe per verificare la presenza di alterazioni delle mucose; analisi del sangue: ematocrito, piastrine, formula leucocitaria, SGPT, SGOT, LDH, bilirubina, acido urico. Doxorubicina non puo'essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale. Il paziente deve essere informato della possibile colorazione rossa dell'urina dopo la somministrazione. Spesso, la nausea, il vomito e la mucosite sono estremamente gravi e devono essere trattati inmodo appropriato. Cardiotossicita': se si supera la dose cumulativa totale massima (negli adulti 550 mg/m^2 della BSA, in caso di precedente radioterapia toracica o durante la terapia concomitante con alchilanti 400 mg/m^2 della BSA), la percentuale di cardiomiopatie indotte daantraciclina aumenta rapidamente, anche in assenza di fattori di rischio preesistenti. Tuttavia, in casi isolati, la cardiotossicita' e' stata osservata a dosi totali assai inferiori. Dopo una dose cumulativa totale di 550 mg/m^2 della BSA, i pazienti hanno, ad esempio, un rischio del 5% circa di sviluppare una grave insufficienza cardiaca. La dosecumulativa deve essere valutata quando il prodotto medicinale viene utilizzato su bambini che, in generale, tollerano dosi totali inferiorinell'arco della vita e nei quali la radioterapia supplementare, la giovane eta' all'inizio della terapia e le terapie concomitanti aggressive determinano un rischio particolarmente elevato di sviluppare successivamente una tossicita' organica e cardiaca potenzialmente fatale condisfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca e/o aritmia. Inoltre, rispetto ai maschi, le femmine sembrano particolarmente predisposteallo sviluppo di una cardiotossicita' ritardata dopo la terapia con doxorubicina. Particolare cautela e' indicata anche nei bambini di eta'inferiore a 2 anni e nei pazienti con pre-trattamento cardiologico (cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca), come pure in relazionecronologica con la terapia ipertermica. Prima, durante e dopo la chemioterapia con doxorubicina, la funzione cardiaca deve essere monitoratamediante ECG, ecografia e cardioscintigrafia. Mielosoppressione: se e' presente una grave mielosoppressione, doxorubicina non puo' essere utilizzata; e' quindi necessaria una riduzione della dose o il posticipo della somministrazione. Occorre adottare le precauzioni necessarie ad assicurare che sia possibile trattare in modo rapido ed efficace unagrave infezione e/o un grave episodio di emorragia. Le infezioni esistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con doxorubicina. Patologie gastrointestinali: e' consigliata una profilassi antiemetica. Nota: doxorubicina non deve essere utilizzata in presenza di infiammazioni, ulcerazioni o diarrea. Controllo dei valori ematici: prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere eseguiti la conta leucocitaria totale e differenziale, la conta eritrocitaria e la conta piastrinica. La soppressione del midollo osseo indotta da doxorubicina cloridrato, che incide principalmente sui leucociti, richiede un monitoraggio ematologico approfondito dal momento che una grave mielosoppressione puo' condurre a superinfezioni ed emorragie. Puo' apparire una grave leucopenia alle dosi consigliate per il trattamento dei tumori solidi (e' prevista una quantita' di leucociti pari o inferiore a 1000/mm^3 durante il trattamento a dose piena con doxorubicina cloridrato). Laleucopenia e' maggiormente pronunciata 10 - 14 giorni dopo il trattamento e, nella maggior parte dei casi, i leucociti sono tornati al livello normale dopo 21 giorni. Il trattamento non puo' essere iniziato oproseguito se i granulociti polinucleari sono inferiori a 2000/mm^3. Con il trattamento delle leucemie acute, questo valore puo' essere corretto al ribasso, a seconda delle circostanze. Sono richiesti anche regolari esami ematologici a causa del rischio di leucemia secondaria dopo il trattamento con agenti oncolitici. Una remissione della leucemiaacuta puo' essere realizzata se diagnosticata in fase iniziale e trattata con i regimi chemioterapici appropriati. Controllo della funzionecardiaca. Esiste un rischio noto di sviluppo di cardiopatia dipendentedalla dose cumulativa indotta dalle antracicline. Per questo motivo,non deve essere superata la dose cumulativa di 450-550 mg/m^2. A dosisuperiori, il rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca aumentaconsiderevolmente. In genere, la cardiotossicita' indotta da doxorubicina si verifica durante il trattamento o entro i due mesi successivi all'interruzione del trattamento, ma sono stati segnalati casi di complicazioni tardive (mesi o anni dopo il trattamento). La funzione cardiaca deve quindi essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata con cura durante l'intero trattamento. Si consiglia un'elettrocardiografia prima e dopo ciascun ciclo di trattamento. Le alterazionidel tracciato dell'ECG, quali depressione o negativizzazione dell'onda T, riduzione del tratto ST o aritmie, sono di solito segni di un effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile) e non vengono considerate indicazioni alla sospensione della terapia con doxorubicina. Tuttavia, una negativizzazione dell'onda T e un prolungamento dell'intervallo sistolico sono considerati maggiormente indicativi di cardiotossicita' indotta dalle antracicline. Il metodo ottimale per predire la cardiomiopatia e' l'identificazione di una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), determinata mediante ecografia ocardioscintigrafia. La valutazione della LVEF va eseguita prima del trattamento e ripetuta dopo ogni dose cumulativa di 100 mg/m^2 circa ein caso di segni clinici di insufficienza cardiaca. Di regola, una riduzione assoluta >=10% o al di sotto del 50% nei pazienti con valori iniziali della LVEF nella norma rappresenta un segno di compromissione della funzione cardiaca.
INTERAZIONI
La cardiotossicita' della doxorubicina viene potenziata dall'uso precedente o concomitante di altre antracicline o di altri farmaci potenzialmente cardiotossici (ad es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide o paclitaxel) o di prodotti che incidono sulla funzione cardiaca (come i calcioantagonisti). Quando doxorubicina viene utilizzata insieme agli agentisummenzionati, la funzione cardiaca deve essere monitorata con attenzione. L'uso di trastuzumab in associazione alle antracicline (come doxorubicina) e' associato a un rischio cardiotossico elevato. Se possibile, i medici devono evitare la terapia a base di antracicline per un periodo massimo di 24 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Sesi utilizzano le antracicline, la funzione cardiaca del paziente deveessere monitorata con attenzione. L'uso concomitante di antraciclinee trastuzumab deve essere limitato a un contesto di sperimentazione clinica ben controllato, con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hannoricevuto delle antracicline in precedenza sono a rischio di cardiotossicita' anche con il trattamento con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline. Il (pre-)trattamento con farmaci che incidono sulla funzionalita'del midollo osseo (ad es. agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell'amidopirina, farmaci antiretrovirali) puo' determinare gravi disturbi ematopoietici. Se necessario, deve essere modificata la dose di doxorubicina. Gli effetti tossici della terapia con doxorubicina possono aumentare in associazione ad altri agenti citostatici (ad es. citarabina, cisplatino, ciclofosfamide). L'epatotossicita' della doxorubicina puo' essere potenziata da altre modalita' di trattamento epatotossiche (ad es. la 6-mercaptopurina). La doxorubicina cloridrato utilizzata in associazione alla ciclosporina puo' richiedere un aggiustamento della dose. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, la clearance della doxorubicina si riduce del 50% circa. L'AUC di doxorubicina aumenta del 55% e l'AUC di doxorubicinolo aumenta del 350%. Con questa associazione, si consiglia una riduzione del 40% della dose di doxorubicina. Analogamente al verapamil, laciclosporina inibisce sia il CYP3A4 che la P-glicoproteina, il che puo' spiegare l'interazione e il risultante aumento degli effetti avversi. Anche gli inibitori del citocromo P-450 (ad es. cimetidina) riduconola clearance plasmatica e aumentano l'AUC di doxorubicina, forse mediante meccanismi simili come suggerito per la ciclosporina, e possono quindi determinare un aumento degli effetti avversi. Per contro, gli induttori del citocromo P-450 (ad es. fenobarbitale e rifampicina) riducono i livelli di doxorubicina nel plasma e possono quindi determinareuna diminuzione dell'efficacia. La doxorubicina e' un potente agente radiosensibilizzante e puo' indurre fenomeni di recall, anche con esitofatale. Ogni ciclo di radioterapia precedente, concomitante o successivo puo' aumentare la cardiotossicita' o l'epatotossicita' della doxorubicina. Questo vale anche per le terapie concomitanti con farmaci cardiotossici o epatotossici. Se la terapia con doxorubicina segue un trattamento con ciclofosfamide, oltre ad aumentare la cardiotossicita', puo' anche aggravare la cistite emorragica. In caso di somministrazionedi paclitaxel prima di doxorubicina, si puo' avere una concentrazioneelevata nel plasma della doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Questidati suggeriscono che questo effetto e' minore se l'antraciclina viene somministrata prima di paclitaxel. La terapia con doxorubicina puo'determinare un aumento dell'acido urico nel siero, pertanto puo' rendersi necessario l'aggiustamento della dose degli agenti somministrati per ridurre l'acido urico. La doxorubicina puo' ridurre la biodisponibilita' orale della digossina. L'assorbimento dei farmaci antiepilettici(ad es. carbamazepina, fenitoina, valproato) diminuisce dopo l'uso concomitante di doxorubicina cloridrato. Durante il trattamento con doxorubicina cloridrato, i pazienti non devono essere sottoposti a vacciniattivi e devono evitare il contatto con persone che abbiano subito direcente la vaccinazione contro la poliomielite. La doxorubicina si lega all'eparina e al 5-fluorouracile. Sono quindi possibili precipitazioni e perdita di azione di entrambe le sostanze.
EFFETTI INDESIDERATI
Il trattamento con doxorubicina causa spesso effetti indesiderati, alcuni dei quali sono di gravita' tale da richiedere un attento monitoraggio del paziente. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati sonoinfluenzati dalla velocita' di somministrazione e dalla dose. La soppressione del midollo osseo e' un effetto avverso acuto limitante la dose, ma e' generalmente transitoria. Le conseguenze cliniche della tossicita' ematologica a carico del midollo osseo provocata da doxorubicinapossono includere febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico,emorragie, ipossia tissutale o decesso. Nella quasi totalita' dei pazienti si osservano nausea, vomito e alopecia. La somministrazione endovescicale puo' causare le seguenti reazioni avverse: ematuria, irritazione vescicale e uretrale, stranguria e pollachiuria. Queste reazionihanno generalmente gravita' moderata e breve durata. La somministrazione endovescicale di doxorubicina puo' talvolta causare la cistite emorragica, che puo' provocare una diminuzione della capacita' della vescica. Lo stravaso puo' condurre a grave cellulite, vescicazione, tromboflebiti, linfangite e necrosi tissutale locale che puo' richiedere misure chirurgiche (inclusi innesti cutanei). Le reazioni avverse sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e per organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi segnalati). Le frequenze sonodefinite come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definitasulla base dei dati disponibili). Patologie cardiache. Molto comuni:cardiotossicita'; comuni: cardiomiopatia congestizia (dilatativa) potenzialmente fatale (dopo una dose cumulativa di 550 mg/m^2). Tachicardia sinusale, tachicardia ventricolare, tachiaritmia, extrasistole ventricolare e sopraventricolare, bradicardia, aritmia. Riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Molto rari: alterazioni aspecifiche del tracciato dell'ECG (variazioni del tratto ST,basso voltaggio, intervalli QT prolungati). Casi isolati di aritmie potenzialmente fatali, insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome della pericardite-miocardite fatale. Blocco atrioventricolare, blocco di branca. La doxorubicina e' cardiotossica. Il rischio che si manifestino effetti indesiderati cardiotossici e' elevato durante e dopo la radioterapia nella regione mediastinica, dopo un pre-trattamento con agenti potenzialmente cardiotossici (ad es. antracicline, ciclofosfamide) e nei pazienti anziani (di eta' superiore a 60 anni)e nei pazienti con ipertensione arteriosa evidente. L'effetto cardiotossico della doxorubicina si puo' manifestare in due tipologie: tipo acuto. Gli effetti indesiderati di tipo acuto si verificano nella maggior parte dei casi entro le prime 24-48 ore successive all'inizio dellaterapia, non sono dipendenti dalla dose e sono caratterizzati dai seguenti sintomi: aritmia transitoria (frequente), tachicardia soprattutto sinusale (frequente) ed extrasistole ventricolari e sopraventricolari. Sono caratterizzati (molto raramente) da alterazioni aspecifiche del tracciato dell'ECG (variazioni del tratto ST, basso voltaggio e intervalli QT prolungati). Queste alterazioni sono generalmente reversibili e la loro comparsa non costituisce una controindicazione all'uso ripetuto di doxorubicina. Tuttavia, possono insorgere aritmie potenzialmente fatali durante o qualche ora dopo l'uso di doxorubicina; in casi isolati, sono state segnalate insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite o sindrome della pericardite-miocardite fatale. Tipo ritardato Gli effetti indesiderati di tipo ritardato sono manifestazionidi tossicita' organica dipendenti dalla dose cumulativa, generalmenteirreversibili e spesso con potenziale esito fatale. Spesso si manifestano come una cardiopatia congestizia (dilatativa) con segni di insufficienza ventricolare sinistra entro qualche mese dalla conclusione della terapia. Tuttavia, la cardiotossicita' puo' manifestarsi per la prima volta anche diversi anni dopo la conclusione della terapia; l'incidenza aumenta in funzione della dose cumulativa. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: mielosoppressione incluse leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia. La mielosoppressione e' uno deglieffetti indesiderati limitanti la dose e puo' essere seria. Si manifesta principalmente con il calo della conta leucocitaria. La leucopeniae' stata osservata in almeno il 75% dei pazienti con una riserva di midollo osseo adeguata che erano stati trattati con 60 mg/m^2 della BSAogni 21 giorni. Seppure con minore frequenza, sono state segnalate anche trombocitopenia, neutropenia e anemia. Sono state osservate anchesuperinfezioni (molto frequenti) ed emorragia correlate alla comparsadi soppressione del midollo osseo. La mielosoppressione culmina generalmente 10-14 giorni dopo la somministrazione di doxorubicina e nella maggior parte dei casi recede tra il ventunesimo e il ventottesimo giorno. Nello stesso periodo puo' comparire trombocitopenia o anemia, ma generalmente di minore gravita'. Patologie dell'occhio. Frequenza non nota: congiuntivite/cheratite, aumento della lacrimazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenza non nota: broncospasmo. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: disturbi gastrointestinali, diarrea, nausea e vomito, mucosite, stomatite, esofagite; comuni:anoressia; non comuni: emorragia gastrointestinale, dolori addominali,necrosi dell'intestino crasso con grave emorragia e gravi infezioni;molto rari: erosioni/ulcere gastrointestinali, ulcerazione delle membrane mucose (bocca, faringe, esofago, tratto gastrointestinale), Iperpigmentazione della membrana mucosa orale. Il potenziale emetico della doxorubicina e' elevato; nausea e vomito relativamente gravi si verificano nell'80% circa dei pazienti il primo giorno di terapia, ma anche successivamente. Inoltre, possono comparire inappetenza (frequente) e ulcerazione delle membrane mucose di bocca, faringe, esofago e tratto gastrointestinale. Nelle forme gravi, questi effetti possono condurre ainfezioni. La diarrea (molto frequente) puo' insorgere secondariamente all'inibizione della proliferazione nell'epitelio intestinale. E' stata segnalata necrosi dell'intestino crasso con grave emorragia e gravi infezioni (non comuni) correlate alle terapie di associazione con citarabina. In seguito alla radioterapia, puo' verificarsi un'esofagite(non comune) durante la terapia con doxorubicina, che puo' determinarela formazione di stenosi esofagee.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Fertilita'. Nelle donne, la doxorubicina puo' causare l'infertilita' durante il periodo di somministrazione del farmaco. La doxorubicina puo' causare l'amenorrea. Sembra che l'ovulazione e la mestruazione ricompaiano al termine della terapia, sebbene si possa verificare una menopausa prematura. Agli uomini trattati con doxorubicina viene consigliato di non concepire un figlio durante il trattamento e per i 6 mesi successivi e devono informarsi in merito alla crioconservazione (o criopreservazione) dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilita' di infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con doxorubicina. La doxorubicina e' mutagena e puo' indurre un danneggiamento cromosomico negli spermatozoi umani. L'oligospermia o l'azoospermia possonoessere permanenti; tuttavia, e' stato riportato il ritorno a livellinormospermici in alcuni casi. Cio' puo' accadere diversi anni dopo laconclusione della terapia. Gli uomini sottoposti al trattamento con doxorubicina devono adottare metodi contraccettivi efficaci. Gravidanza.La doxorubicina non deve essere somministrata durante la gravidanza.In generale, gli agenti citostatici possono essere somministrati in gravidanza soltanto su stretta indicazione e dopo aver valutato il beneficio per la madre rispetto ai possibili rischi per il feto. Negli studi sugli animali, la doxorubicina ha mostrato effetti embriotossici, fetotossici e teratogeni. Gli uomini e le donne devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento enei 6 mesi successivi. Allattamento. E' stato riportato che la doxorubicina viene secreta nel latte materno umano. Non e' possibile escludere rischi per il bambino allattato. Poiche' l'uso di doxorubicina durante l'allattamento e' controindicato, e' opportuno interrompere l'allattamento durante il trattamento con doxorubicina.
DOXORUBICINA TEVA 2 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antracicline e sostanze correlate.
PRINCIPI ATTIVI
1 ml del farmaco contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato; 5 ml del medicinale contengono 10 mg di doxorubicina cloridrato; 10 ml del medicinale contengono 20 mg di doxorubicina cloridrato 25 ml del medicinalecontengono 50 mg di doxorubicina cloridrato; 100 ml del medicinale contengono 200 mg di doxorubicina cloridrato.
ECCIPIENTI
Sodio cloruro, acido cloridrico (E507), sodio idrossido (E524), acquaper preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Carcinoma mammario; terapia neoadiuvante e adiuvante dell'osteosarcoma; sarcoma dei tessuti molli avanzato nell'adulto; carcinoma polmonarea piccole cellule; linfoma di Hodgkin; linfoma non-Hodgkin altamente maligno; terapia di induzione e consolidamento nella leucemia linfaticaacuta; leucemia mieloblastica acuta; mieloma multiplo avanzato; carcinoma endometriale avanzato o ricorrente; carcinoma tiroideo papillare/follicolare avanzato o recidivante; carcinoma tiroideo anaplastico; trattamento sistemico del carcinoma della vescica localmente avanzato ometastatizzato; profilassi endovescicale delle ricorrenze del carcinoma superficiale della vescica successive alla resezione transuretrale;carcinoma ovarico ricorrente; tumore di Wilms (allo stadio II nelle varianti altamente maligne, a tutti gli stadi avanzati [III-IV]); neuroblastoma avanzato. La doxorubicina viene usata frequentemente nei regimi chemioterapici di associazione con altri medicinali citotossici.
CONTROINDICAZIONI/EFFETTI SECONDARI
Ipersensibilita' al principio attivo, ad altre antracicline o altri antracenedioni o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Controindicazioni per la somministrazione endovenosa: mielosoppressione persistente marcata e/o grave stomatite indotta da precedente trattamento citotossico e/o radiazioni (inclusi i pazienti ad alto rischio di emorragia); infezione sistemica acuta; grave riduzione della funzionalita' epatica; grave aritmia, ridotta funzionalita' cardiaca, infarto miocardico acuto, pregresso infarto miocardico, cardiopatia infiammatoria acuta; precedente trattamento con antracicline a dosi cumulative massime; allattamento. Controindicazioni per la somministrazione endovescicale: tumori invasivi che hanno penetrato la vescica (oltre T 1 ); infezioni delle vieurinarie; infiammazione della vescica; problemi con la cateterizzazione; ematuria; allattamento.
POSOLOGIA
La doxorubicina cloridrato puo' essere somministrata soltanto sotto lasupervisione di un medico qualificato esperto nella terapia citotossica. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati frequentemente e attentamente durante il trattamento. A causa del rischio di cardiomiopatia, spesso fatale, prima di ogni applicazione devono essere valutati i rischi e i benefici per il singolo paziente. Prima dell'inizio del trattamento, si consiglia di misurare la funzione epatica mediante esami convenzionali, quali AST, ALT, ALP e bilirubina, e di misurare la funzione renale. Deve essere condotta un'analisi della LVEF mediante ecografia o cardioscintigrafia allo scopo di valutare le condizioni cardiache del paziente. Questo controllo deve essere effettuato prima dell'inizio del trattamento e dopo ogni dose cumulativa di 100 mg/m^2 circa. La somministrazione endovenosa (e.v.) di doxorubicina deve essere eseguita con estrema attenzione; e' opportuno somministrare il farmaco mediante l'infusione di una soluzione fisiologica o di glucosio al 5% chescorra liberamente e.v. nell'arco di 3-5 minuti. Questo metodo riduceal minimo il rischio di sviluppo di trombosi e stravaso perivenoso, che determina grave cellulite, vescicazione e necrosi tissutale. La doxorubicina puo' essere somministrata per via endovenosa come bolo nell'arco di qualche minuto, come infusione breve nell'arco di un'ora al massimo oppure come infusione continua per un massimo di 96 ore. L'iniezione endovenosa diretta e' sconsigliata a causa del rischio di stravaso, che puo' avvenire anche in presenza di un adeguato ritorno del sangue mediante aspirazione con ago. La doxorubicina non puo' essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale. Somministrazione endovenosa: la dose viene abitualmente calcolata in baseall'area della superficie corporea (mg/m^2). La posologia di somministrazione della doxorubicina puo' variare secondo l'indicazione (tumorisolidi o leucemia acuta) e secondo l'uso nel regime terapeutico specifico (in monoterapia o in associazione ad altri agenti citotossici o come parte di procedure multidisciplinari che includono un'associazionedi chemioterapia, procedura chirurgica, radioterapia e trattamento ormonale). Monoterapia. La dose consigliata e' di 60-75 mg/m^2 di superficie corporea e.v. come dose singola o in dosi suddivise su 2-3 giorniconsecutivi, con somministrazione endovenosa a intervalli di 21 giorni. La posologia e le dosi possono essere regolati in base al protocollo. Per informazioni precise sulla posologia, consultare i protocolli vigenti. Terapia di associazione: se doxorubicina cloridrato viene somministrata in associazione ad altri agenti citostatici, la dose deve essere ridotta a 30-60 mg/m^2 ogni 3-4 settimane. Dose cumulativa massima: non deve essere superata la dose totale massima di 450-550 mg/m^2 di superficie corporea (incluso l'utilizzo con farmaci correlati come la daunorubicina). I pazienti con cardiopatia concomitante sottoposti airradiazione mediastinica e/o cardiaca, i pazienti trattati in precedenza con agenti alchilanti e i pazienti ad alto rischio (ossia i pazienti con ipertensione arteriosa per un periodo superiore ai 5 anni; conpregresso danno cardiaco coronarico, valvolare o miocardico o eta' superiore a 70 anni) non devono superare la dose totale massima di 400 mg/m^2 di superficie corporea; la funzione cardiaca di questi pazientideve essere monitorata. Gruppi di popolazioni speciali. Pazienti immunosoppressi: la dose deve essere ridotta in caso di immunosoppressione;una dose alternativa e' di 15-20 mg/m^2 di superficie corporea alla settimana. Pazienti con ridotta funzionalita' epatica: in caso di ridotta funzione epatica, la dose deve essere ridotta secondo lo schema seguente. Bilirubina sierica: 20-50 mcmol/l; dose consigliata: 1/2 dose normale. Bilirubina sierica: > 50-85 mcmol/l; dose consigliata: 1/4 dose normale. Bilirubina sierica: > 85 mcmol/l; dose consigliata: interruzione del trattamento. Pazienti con ridotta funzionale renale: nei pazienti con insufficienza renale (GFR inferiore a 10 ml/min.), deve essere somministrato soltanto il 75% della dose pianificata. Pazienti a rischio di insufficienza cardiaca: per i pazienti con rischio aumentatodi cardiotossicita' va preso in considerazione il trattamento con un'infusione continua di 24 ore di una singola dose, anziche' un'iniezione. In questo modo, si puo' ridurre la frequenza della cardiotossicita',senza diminuire l'efficacia terapeutica. In questi pazienti, prima diogni ciclo, deve essere misurata la frazione di eiezione. Pazienti con riserva limitata di midollo osseo non correlata al coinvolgimento del midollo osseo da parte della malattia. Le dosi possono essere ridotte nei pazienti precedentemente trattati con agenti mielosoppressivi. La riserva di midollo osseo di questi pazienti puo' essere insufficiente. Anziani: le dosi possono essere ridotte nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica: a causa del concreto rischio di cardiotossicita' indotta da doxorubicina nell'infanzia, devono essere applicate determinate dosi cumulative massime in base all'eta' dei pazienti. In genere, nei bambini (sotto i 12 anni di eta') la dose cumulativa massima e' calcolata in 300 mg/m^2, mentre negli adolescenti (oltre i 12 anni di eta') la dose cumulativa massima e' fissata a 450 mg/m^2. Per i neonati le dosi cumulative massime non sono state ancora definite, ma si presume una tollerabilita' ulteriormente inferiore. Per i bambini la dose deve essere ridotta, in quanto presentano un maggiore rischio di cardiotossicita', soprattutto a distanza di tempo. Deve essere prevista la mielotossicita', con nadir 10-14 giorni dopo l'inizio del trattamento. Consultare i protocolli di trattamento vigenti e la letteratura specialistica. Nota: la posologia di doxorubicina S-liposomiale e quella di doxorubicina (tradizionale) sono differenti. Le due formulazioni non sono intercambiabili. Somministrazione endovescicale. La doxorubicina cloridrato puo' essere somministrata mediante instillazione endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e per prevenire la recidiva dopo la resezione transuretrale (T.U.R.). La doseconsigliata per il trattamento endovescicale del carcinoma superficiale della vescica e' di 30-50 mg in 25-50 ml di soluzione fisiologica per instillazione. La concentrazione ottimale e' di circa 1 mg/ml. La soluzione deve restare nella vescica per 1-2 ore. Durante questo periodo, il paziente deve essere ruotato di 90 gradi ogni 15 minuti. Per evitare la diluizione indesiderata con l'urina, il paziente deve essere informato del divieto di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore precedentiall'instillazione (cio' riduce la produzione di urina a circa 50 ml/h).
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2-8 gradi C). Non congelare.
AVVERTENZE
Avvertenze generali. La doxorubicina puo' essere somministrata soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nella terapiacitotossica. Inoltre, i pazienti devono essere monitorati frequentemente e attentamente durante il trattamento. Deve essere eseguito un attento controllo delle possibili complicazioni cliniche, in particolarenei pazienti anziani, nei pazienti con storia di cardiopatia o con soppressione del midollo osseo e nei pazienti che sono stati trattati inprecedenza con antracicline o con irradiazione mediastinica. Prima o durante il trattamento con doxorubicina, sono consigliati i seguenti esami di monitoraggio (la frequenza di esecuzione di questi esami dipende dalle condizioni generali del paziente, dalla dose e dai medicinaliconcomitanti assunti): radiografie dei polmoni e del torace ed ECG; monitoraggio regolare della funzione cardiaca (LVEF misurata, ad esempio, con ECG, ecocardiogramma e cardioscintigrafia); ispezione della cavita' orale e della faringe per verificare la presenza di alterazioni delle mucose; analisi del sangue: ematocrito, piastrine, formula leucocitaria, SGPT, SGOT, LDH, bilirubina, acido urico. Doxorubicina non puo'essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale. Il paziente deve essere informato della possibile colorazione rossa dell'urina dopo la somministrazione. Spesso, la nausea, il vomito e la mucosite sono estremamente gravi e devono essere trattati inmodo appropriato. Cardiotossicita': se si supera la dose cumulativa totale massima (negli adulti 550 mg/m^2 della BSA, in caso di precedente radioterapia toracica o durante la terapia concomitante con alchilanti 400 mg/m^2 della BSA), la percentuale di cardiomiopatie indotte daantraciclina aumenta rapidamente, anche in assenza di fattori di rischio preesistenti. Tuttavia, in casi isolati, la cardiotossicita' e' stata osservata a dosi totali assai inferiori. Dopo una dose cumulativa totale di 550 mg/m^2 della BSA, i pazienti hanno, ad esempio, un rischio del 5% circa di sviluppare una grave insufficienza cardiaca. La dosecumulativa deve essere valutata quando il prodotto medicinale viene utilizzato su bambini che, in generale, tollerano dosi totali inferiorinell'arco della vita e nei quali la radioterapia supplementare, la giovane eta' all'inizio della terapia e le terapie concomitanti aggressive determinano un rischio particolarmente elevato di sviluppare successivamente una tossicita' organica e cardiaca potenzialmente fatale condisfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca e/o aritmia. Inoltre, rispetto ai maschi, le femmine sembrano particolarmente predisposteallo sviluppo di una cardiotossicita' ritardata dopo la terapia con doxorubicina. Particolare cautela e' indicata anche nei bambini di eta'inferiore a 2 anni e nei pazienti con pre-trattamento cardiologico (cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca), come pure in relazionecronologica con la terapia ipertermica. Prima, durante e dopo la chemioterapia con doxorubicina, la funzione cardiaca deve essere monitoratamediante ECG, ecografia e cardioscintigrafia. Mielosoppressione: se e' presente una grave mielosoppressione, doxorubicina non puo' essere utilizzata; e' quindi necessaria una riduzione della dose o il posticipo della somministrazione. Occorre adottare le precauzioni necessarie ad assicurare che sia possibile trattare in modo rapido ed efficace unagrave infezione e/o un grave episodio di emorragia. Le infezioni esistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con doxorubicina. Patologie gastrointestinali: e' consigliata una profilassi antiemetica. Nota: doxorubicina non deve essere utilizzata in presenza di infiammazioni, ulcerazioni o diarrea. Controllo dei valori ematici: prima di ogni ciclo di trattamento, devono essere eseguiti la conta leucocitaria totale e differenziale, la conta eritrocitaria e la conta piastrinica. La soppressione del midollo osseo indotta da doxorubicina cloridrato, che incide principalmente sui leucociti, richiede un monitoraggio ematologico approfondito dal momento che una grave mielosoppressione puo' condurre a superinfezioni ed emorragie. Puo' apparire una grave leucopenia alle dosi consigliate per il trattamento dei tumori solidi (e' prevista una quantita' di leucociti pari o inferiore a 1000/mm^3 durante il trattamento a dose piena con doxorubicina cloridrato). Laleucopenia e' maggiormente pronunciata 10 - 14 giorni dopo il trattamento e, nella maggior parte dei casi, i leucociti sono tornati al livello normale dopo 21 giorni. Il trattamento non puo' essere iniziato oproseguito se i granulociti polinucleari sono inferiori a 2000/mm^3. Con il trattamento delle leucemie acute, questo valore puo' essere corretto al ribasso, a seconda delle circostanze. Sono richiesti anche regolari esami ematologici a causa del rischio di leucemia secondaria dopo il trattamento con agenti oncolitici. Una remissione della leucemiaacuta puo' essere realizzata se diagnosticata in fase iniziale e trattata con i regimi chemioterapici appropriati. Controllo della funzionecardiaca. Esiste un rischio noto di sviluppo di cardiopatia dipendentedalla dose cumulativa indotta dalle antracicline. Per questo motivo,non deve essere superata la dose cumulativa di 450-550 mg/m^2. A dosisuperiori, il rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca aumentaconsiderevolmente. In genere, la cardiotossicita' indotta da doxorubicina si verifica durante il trattamento o entro i due mesi successivi all'interruzione del trattamento, ma sono stati segnalati casi di complicazioni tardive (mesi o anni dopo il trattamento). La funzione cardiaca deve quindi essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata con cura durante l'intero trattamento. Si consiglia un'elettrocardiografia prima e dopo ciascun ciclo di trattamento. Le alterazionidel tracciato dell'ECG, quali depressione o negativizzazione dell'onda T, riduzione del tratto ST o aritmie, sono di solito segni di un effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile) e non vengono considerate indicazioni alla sospensione della terapia con doxorubicina. Tuttavia, una negativizzazione dell'onda T e un prolungamento dell'intervallo sistolico sono considerati maggiormente indicativi di cardiotossicita' indotta dalle antracicline. Il metodo ottimale per predire la cardiomiopatia e' l'identificazione di una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), determinata mediante ecografia ocardioscintigrafia. La valutazione della LVEF va eseguita prima del trattamento e ripetuta dopo ogni dose cumulativa di 100 mg/m^2 circa ein caso di segni clinici di insufficienza cardiaca. Di regola, una riduzione assoluta >=10% o al di sotto del 50% nei pazienti con valori iniziali della LVEF nella norma rappresenta un segno di compromissione della funzione cardiaca.
INTERAZIONI
La cardiotossicita' della doxorubicina viene potenziata dall'uso precedente o concomitante di altre antracicline o di altri farmaci potenzialmente cardiotossici (ad es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide o paclitaxel) o di prodotti che incidono sulla funzione cardiaca (come i calcioantagonisti). Quando doxorubicina viene utilizzata insieme agli agentisummenzionati, la funzione cardiaca deve essere monitorata con attenzione. L'uso di trastuzumab in associazione alle antracicline (come doxorubicina) e' associato a un rischio cardiotossico elevato. Se possibile, i medici devono evitare la terapia a base di antracicline per un periodo massimo di 24 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Sesi utilizzano le antracicline, la funzione cardiaca del paziente deveessere monitorata con attenzione. L'uso concomitante di antraciclinee trastuzumab deve essere limitato a un contesto di sperimentazione clinica ben controllato, con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hannoricevuto delle antracicline in precedenza sono a rischio di cardiotossicita' anche con il trattamento con trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline. Il (pre-)trattamento con farmaci che incidono sulla funzionalita'del midollo osseo (ad es. agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell'amidopirina, farmaci antiretrovirali) puo' determinare gravi disturbi ematopoietici. Se necessario, deve essere modificata la dose di doxorubicina. Gli effetti tossici della terapia con doxorubicina possono aumentare in associazione ad altri agenti citostatici (ad es. citarabina, cisplatino, ciclofosfamide). L'epatotossicita' della doxorubicina puo' essere potenziata da altre modalita' di trattamento epatotossiche (ad es. la 6-mercaptopurina). La doxorubicina cloridrato utilizzata in associazione alla ciclosporina puo' richiedere un aggiustamento della dose. In caso di somministrazione concomitante di ciclosporina, la clearance della doxorubicina si riduce del 50% circa. L'AUC di doxorubicina aumenta del 55% e l'AUC di doxorubicinolo aumenta del 350%. Con questa associazione, si consiglia una riduzione del 40% della dose di doxorubicina. Analogamente al verapamil, laciclosporina inibisce sia il CYP3A4 che la P-glicoproteina, il che puo' spiegare l'interazione e il risultante aumento degli effetti avversi. Anche gli inibitori del citocromo P-450 (ad es. cimetidina) riduconola clearance plasmatica e aumentano l'AUC di doxorubicina, forse mediante meccanismi simili come suggerito per la ciclosporina, e possono quindi determinare un aumento degli effetti avversi. Per contro, gli induttori del citocromo P-450 (ad es. fenobarbitale e rifampicina) riducono i livelli di doxorubicina nel plasma e possono quindi determinareuna diminuzione dell'efficacia. La doxorubicina e' un potente agente radiosensibilizzante e puo' indurre fenomeni di recall, anche con esitofatale. Ogni ciclo di radioterapia precedente, concomitante o successivo puo' aumentare la cardiotossicita' o l'epatotossicita' della doxorubicina. Questo vale anche per le terapie concomitanti con farmaci cardiotossici o epatotossici. Se la terapia con doxorubicina segue un trattamento con ciclofosfamide, oltre ad aumentare la cardiotossicita', puo' anche aggravare la cistite emorragica. In caso di somministrazionedi paclitaxel prima di doxorubicina, si puo' avere una concentrazioneelevata nel plasma della doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Questidati suggeriscono che questo effetto e' minore se l'antraciclina viene somministrata prima di paclitaxel. La terapia con doxorubicina puo'determinare un aumento dell'acido urico nel siero, pertanto puo' rendersi necessario l'aggiustamento della dose degli agenti somministrati per ridurre l'acido urico. La doxorubicina puo' ridurre la biodisponibilita' orale della digossina. L'assorbimento dei farmaci antiepilettici(ad es. carbamazepina, fenitoina, valproato) diminuisce dopo l'uso concomitante di doxorubicina cloridrato. Durante il trattamento con doxorubicina cloridrato, i pazienti non devono essere sottoposti a vacciniattivi e devono evitare il contatto con persone che abbiano subito direcente la vaccinazione contro la poliomielite. La doxorubicina si lega all'eparina e al 5-fluorouracile. Sono quindi possibili precipitazioni e perdita di azione di entrambe le sostanze.
EFFETTI INDESIDERATI
Il trattamento con doxorubicina causa spesso effetti indesiderati, alcuni dei quali sono di gravita' tale da richiedere un attento monitoraggio del paziente. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati sonoinfluenzati dalla velocita' di somministrazione e dalla dose. La soppressione del midollo osseo e' un effetto avverso acuto limitante la dose, ma e' generalmente transitoria. Le conseguenze cliniche della tossicita' ematologica a carico del midollo osseo provocata da doxorubicinapossono includere febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico,emorragie, ipossia tissutale o decesso. Nella quasi totalita' dei pazienti si osservano nausea, vomito e alopecia. La somministrazione endovescicale puo' causare le seguenti reazioni avverse: ematuria, irritazione vescicale e uretrale, stranguria e pollachiuria. Queste reazionihanno generalmente gravita' moderata e breve durata. La somministrazione endovescicale di doxorubicina puo' talvolta causare la cistite emorragica, che puo' provocare una diminuzione della capacita' della vescica. Lo stravaso puo' condurre a grave cellulite, vescicazione, tromboflebiti, linfangite e necrosi tissutale locale che puo' richiedere misure chirurgiche (inclusi innesti cutanei). Le reazioni avverse sono elencate di seguito, in base alla classificazione per sistemi e per organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi segnalati). Le frequenze sonodefinite come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definitasulla base dei dati disponibili). Patologie cardiache. Molto comuni:cardiotossicita'; comuni: cardiomiopatia congestizia (dilatativa) potenzialmente fatale (dopo una dose cumulativa di 550 mg/m^2). Tachicardia sinusale, tachicardia ventricolare, tachiaritmia, extrasistole ventricolare e sopraventricolare, bradicardia, aritmia. Riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Molto rari: alterazioni aspecifiche del tracciato dell'ECG (variazioni del tratto ST,basso voltaggio, intervalli QT prolungati). Casi isolati di aritmie potenzialmente fatali, insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome della pericardite-miocardite fatale. Blocco atrioventricolare, blocco di branca. La doxorubicina e' cardiotossica. Il rischio che si manifestino effetti indesiderati cardiotossici e' elevato durante e dopo la radioterapia nella regione mediastinica, dopo un pre-trattamento con agenti potenzialmente cardiotossici (ad es. antracicline, ciclofosfamide) e nei pazienti anziani (di eta' superiore a 60 anni)e nei pazienti con ipertensione arteriosa evidente. L'effetto cardiotossico della doxorubicina si puo' manifestare in due tipologie: tipo acuto. Gli effetti indesiderati di tipo acuto si verificano nella maggior parte dei casi entro le prime 24-48 ore successive all'inizio dellaterapia, non sono dipendenti dalla dose e sono caratterizzati dai seguenti sintomi: aritmia transitoria (frequente), tachicardia soprattutto sinusale (frequente) ed extrasistole ventricolari e sopraventricolari. Sono caratterizzati (molto raramente) da alterazioni aspecifiche del tracciato dell'ECG (variazioni del tratto ST, basso voltaggio e intervalli QT prolungati). Queste alterazioni sono generalmente reversibili e la loro comparsa non costituisce una controindicazione all'uso ripetuto di doxorubicina. Tuttavia, possono insorgere aritmie potenzialmente fatali durante o qualche ora dopo l'uso di doxorubicina; in casi isolati, sono state segnalate insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite o sindrome della pericardite-miocardite fatale. Tipo ritardato Gli effetti indesiderati di tipo ritardato sono manifestazionidi tossicita' organica dipendenti dalla dose cumulativa, generalmenteirreversibili e spesso con potenziale esito fatale. Spesso si manifestano come una cardiopatia congestizia (dilatativa) con segni di insufficienza ventricolare sinistra entro qualche mese dalla conclusione della terapia. Tuttavia, la cardiotossicita' puo' manifestarsi per la prima volta anche diversi anni dopo la conclusione della terapia; l'incidenza aumenta in funzione della dose cumulativa. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: mielosoppressione incluse leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia. La mielosoppressione e' uno deglieffetti indesiderati limitanti la dose e puo' essere seria. Si manifesta principalmente con il calo della conta leucocitaria. La leucopeniae' stata osservata in almeno il 75% dei pazienti con una riserva di midollo osseo adeguata che erano stati trattati con 60 mg/m^2 della BSAogni 21 giorni. Seppure con minore frequenza, sono state segnalate anche trombocitopenia, neutropenia e anemia. Sono state osservate anchesuperinfezioni (molto frequenti) ed emorragia correlate alla comparsadi soppressione del midollo osseo. La mielosoppressione culmina generalmente 10-14 giorni dopo la somministrazione di doxorubicina e nella maggior parte dei casi recede tra il ventunesimo e il ventottesimo giorno. Nello stesso periodo puo' comparire trombocitopenia o anemia, ma generalmente di minore gravita'. Patologie dell'occhio. Frequenza non nota: congiuntivite/cheratite, aumento della lacrimazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Frequenza non nota: broncospasmo. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: disturbi gastrointestinali, diarrea, nausea e vomito, mucosite, stomatite, esofagite; comuni:anoressia; non comuni: emorragia gastrointestinale, dolori addominali,necrosi dell'intestino crasso con grave emorragia e gravi infezioni;molto rari: erosioni/ulcere gastrointestinali, ulcerazione delle membrane mucose (bocca, faringe, esofago, tratto gastrointestinale), Iperpigmentazione della membrana mucosa orale. Il potenziale emetico della doxorubicina e' elevato; nausea e vomito relativamente gravi si verificano nell'80% circa dei pazienti il primo giorno di terapia, ma anche successivamente. Inoltre, possono comparire inappetenza (frequente) e ulcerazione delle membrane mucose di bocca, faringe, esofago e tratto gastrointestinale. Nelle forme gravi, questi effetti possono condurre ainfezioni. La diarrea (molto frequente) puo' insorgere secondariamente all'inibizione della proliferazione nell'epitelio intestinale. E' stata segnalata necrosi dell'intestino crasso con grave emorragia e gravi infezioni (non comuni) correlate alle terapie di associazione con citarabina. In seguito alla radioterapia, puo' verificarsi un'esofagite(non comune) durante la terapia con doxorubicina, che puo' determinarela formazione di stenosi esofagee.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Fertilita'. Nelle donne, la doxorubicina puo' causare l'infertilita' durante il periodo di somministrazione del farmaco. La doxorubicina puo' causare l'amenorrea. Sembra che l'ovulazione e la mestruazione ricompaiano al termine della terapia, sebbene si possa verificare una menopausa prematura. Agli uomini trattati con doxorubicina viene consigliato di non concepire un figlio durante il trattamento e per i 6 mesi successivi e devono informarsi in merito alla crioconservazione (o criopreservazione) dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilita' di infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con doxorubicina. La doxorubicina e' mutagena e puo' indurre un danneggiamento cromosomico negli spermatozoi umani. L'oligospermia o l'azoospermia possonoessere permanenti; tuttavia, e' stato riportato il ritorno a livellinormospermici in alcuni casi. Cio' puo' accadere diversi anni dopo laconclusione della terapia. Gli uomini sottoposti al trattamento con doxorubicina devono adottare metodi contraccettivi efficaci. Gravidanza.La doxorubicina non deve essere somministrata durante la gravidanza.In generale, gli agenti citostatici possono essere somministrati in gravidanza soltanto su stretta indicazione e dopo aver valutato il beneficio per la madre rispetto ai possibili rischi per il feto. Negli studi sugli animali, la doxorubicina ha mostrato effetti embriotossici, fetotossici e teratogeni. Gli uomini e le donne devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e nei 6 mesi successivi.Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento enei 6 mesi successivi. Allattamento. E' stato riportato che la doxorubicina viene secreta nel latte materno umano. Non e' possibile escludere rischi per il bambino allattato. Poiche' l'uso di doxorubicina durante l'allattamento e' controindicato, e' opportuno interrompere l'allattamento durante il trattamento con doxorubicina.
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